肾小球是肾脏的基本过滤单元，是一个复杂的毛细血管网络——小血管调节离子、水和代谢物的移动，同时保持对蛋白质等必需大分子的不渗透性。选择性渗透的毛细血管壁被称为肾小球滤过屏障(GFB)，由三个主要部分组成：肾小球内皮细胞(GEnC)、肾小球基底膜和足细胞。GEnC 排列在毛细血管壁的内表面，被一层薄薄的糖蛋白和其他碳水化合物基部分覆盖。
粘附 G 蛋白偶联受体 F5 (ADGRF5) 是一种在 GEnC 中表达的跨膜细胞受体，它与影响 GFB 的完整性有关，可能在其结构和功能维持中发挥作用。为了阐明 ADGRF5 在维持 GFB 完整性方面的确切作用，东京工业大学 (Tokyo Tech) 和杏林大学的科学家进行了一项合作研究。他们的研究结果于 2024 年 6 月 6 日发表在《美国肾脏学会杂志》上。
日本东京工业大学生命科学技术学院副教授Nobuhiro Nakamura和日本杏林大学医学院解剖学系教授Miki Nagase领导的研究小组在小鼠和人类原代GEnCs中进行了一系列基因敲除和敲低实验，以研究ADGRF5在维持GFB中的具体作用和潜在机制。
Nakamura 博士解释了本研究的动机：“在使用 Nephroseq v5 数据库分析肾脏基因表达谱时，我们观察到糖尿病肾病患者肾小球中ADGRF5 mRNA 表达降低。此外，肾小球ADGRF5表达与估计的肾小球滤过率之间存在正相关性。”
最初，研究人员观察到 ADGRF5 在肾小球毛细血管壁内皮细胞中的特异性表达。在ADGRF5基因敲除的小鼠中，GFB 受到形态异常的影响，如肾小球基底膜分裂和增厚以及 GEnC 脱离。GFB 的整体完整性受到严重影响，导致白蛋白尿 - 尿液中存在白蛋白。
此外，在小鼠和人类原代 GEnC 中分别删除和敲低ADGRF5基因，揭示了维持 GFB 完整性所必需的基因表达的改变。具体而言，ADGRF5的敲除/敲低显著下调了构成 GFB 并影响 GFB 通透性选择性的 IV 型胶原蛋白 ( Col4a3和Col4a4 )。此外，还发现 Krüppel 样因子 2 ( KLF2 ) 被上调，Krüppel 样因子 2 是一种调节内皮细胞功能的机械敏感转录因子。
总的来说，他们的研究结果强调了 ADGRF5 在维持 GFB 完整性方面的关键作用。Nakamura 博士强调了这项研究工作的潜在影响，他说：“这项研究揭示了一种维持 GFB 的新机制。了解 ADGRF5 的作用有助于理解肾小球疾病，并对未来研究的进步做出重大贡献。”
揭示 ADGRF5 受体的新功能有望在治疗肾小球滤过屏障功能障碍(尤其是蛋白尿)方面取得开创性的治疗突破。